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宣武醫院賈建平團隊日前在國際權威學術期刊《BMC Medicine》發表研究成果，報道了家族性阿爾茨海默病一種新的候選致病基因ZDHHC21 p.T209S。這是中國人首次發現的除三大已知致病基因之外的新致病基因，開辟了阿爾茨海默病研究的新方向，對阿爾茨海默病致病機制和藥物開發具有里程碑式的意義。

為了探索國人阿爾茨海默病的遺傳機制，賈建平團隊在2002年建立了我國家族性阿爾茨海默病登記網絡，登記了404個阿爾茨海默病家系，共報道了占世界10%的中國人阿爾茨海默病基因突變，發現了53個中國人特有的致病基因突變，其中有11個突變為國際上首次報道，表明中國人與其他種族之間的遺傳異質性。404個家系中有83.17%的家系不攜帶已知基因PSENs/APP突變，表明尚有大量的未知致病基因有待挖掘。

該研究在一個阿爾茨海默病家系中鑒定出ZDHHC21基因的一個變異位點(C.9A>T，p.T209S)并預測有很強的致病性。該家系所有的阿爾茨海默病患者均攜帶此突變，而其未患阿爾茨海默病的家庭成員均未攜帶，表明符合疾病共分離。

為進一步探索該突變引起阿爾茨海默病的分子機制，團隊利用CRISPR/Cas9系統構建了ZDHHC21 p.T209S點突變小鼠模型。該小鼠模型表現出空間學習記憶障礙，腦內Aβ累積、tau過度磷酸化和神經元丟失，提示該突變具有較強的致病性。

該研究還發現棕櫚?；D移酶抑制劑可減輕神經元對興奮性毒性的敏感性，從而逆轉突觸功能損傷。該研究表明，ZDHHC21特異性底物的異常棕櫚?；球寗覣D的新機制，可能成為未來AD治療的潛在靶點。

來源 北京日報客戶端 | 記者 孫樂琪 通訊員 王蕾

編輯 匡峰

流程編輯 馬曉雙